A administração anuncia diretrizes para o ensaio clínico do medicamento para vesícula hiperativa

A Rede Farmacêutica em 4 de janeiro para orientar e padronizar os ensaios clínicos hiperativos da droga da bexiga, a Administração Estatal de Alimentos e Medicamentos desenvolveu um "ensaio clínico de princípios orientadores da droga da bexiga hiperativa", que agora é lançado.

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Anexo: Diretrizes de ensaios clínicos de medicamentos de bexiga hiperativos

Comida Drogas Autoridade Reguladora

25 de dezembro de 2017

Esta diretriz segue os requisitos gerais para ensaios clínicos de drogas e estabelece os pré-requisitos e requisitos técnicos básicos para medicamentos OABD, mas não cobre completamente as várias situações que podem ocorrer em ensaios clínicos de OAB. O princípio orientador é Registro de medicamentos Os candidatos e pesquisadores de ensaios clínicos fornecem orientação técnica no planejamento, projeto, implementação e monitoramento de ensaios clínicos, bem como a coleta e análise de dados experimentais para permitir que os medicamentos de OAB seguros e eficazes sejam usados ​​mais e mais cedo para o tratamento clínico.

Esta diretriz destina-se principalmente a ensaios clínicos de novos fármacos químicos para terapia com OAB e ensaios clínicos de biológicos terapêuticos com OAB e outros podem se referir a essas diretrizes.

(A) definição

OAB é uma síndrome caracterizada por urgência urinária, freqüentemente acompanhada de freqüência urinária e noctúria, com ou sem incontinência urgente, infecção do trato urinário ou outras alterações patológicas definidas OAB na urodinâmica pode ser expresso como Detrosor A hiperatividade também pode ser outra forma de disfunção urinária-bexiga OAB não possui uma causa definitiva e não inclui sintomas causados ​​por infecções do trato urinário ou outras lesões vesical-uretrais.

(B) a patogênese

OAB pode incluir e não se limita à seguinte patogênese: ① doutrina neurogênica: sistema nervoso central, nervo periférico, especialmente as anormalidades do nervo aferente da bexiga podem levar a sintomas de OAB; ② teoria miogênica: contração espontânea de células de músculo liso detrusor E a transmissão de impulso intramuscular aumentada pode induzir contração involuntária do detrusor, resultando em sintomas de OAB.

(C) avaliação clínica da eficácia do fármaco

O método de avaliação da eficácia inclui a avaliação dos sintomas, qualidade de vida e exame urodinâmico.

1. Sintomas e indicadores de avaliação relacionados

A avaliação dos sintomas é importante porque o OAB é definido como um sintoma. Os sintomas e as medidas relacionadas devem ser altamente relevantes para o OAB e suas alterações são importantes para o paciente, e a justificativa para observar alterações nos sintomas e sintomas deve ser confirmada.

(1) índice de avaliação

Sintomas e indicadores de avaliação altamente correlacionados com OAB incluem urgência urinária, freqüência de micção, micção única, incontinência urinária e incontinência urinária (uso de fraldas), etc. De acordo com os sintomas acima, os diários de micção podem ser combinados Outras escalas de pontuação validas foram utilizadas como indicadores de observação abrangentes, e os indicadores relacionados à urina também podem ser observados separadamente.

(2) método de avaliação

O principal método de avaliação é diarréia: diarréia diarréia refere-se ao paciente durante pelo menos 24 horas para os seus próprios registros de urina. Os registros incluem o número de urina, tempo de urinar, urina única, incontinência urinária, incontinência urinária, urina O número de urgência urinária e a ingestão de água, etc. O número de dias do diário de urina deve ser definido de acordo com o sintoma e as características do grupo de pacientes. Se apenas a freqüência de micção for observada durante pelo menos 3 dias, Precisa observar o número de incontinência urinária, deve ser observado durante cerca de 1 semana na avaliação do ensaio clínico, urina de diarréia com base na freqüência de urina recomendada, urgência urinária, freqüência de incontinência urinária ou ambas como observação.

2. Avaliação da qualidade de vida

As avaliações de eficácia da OAB incluem uma classificação de qualidade de vida valida (QoL) e, ao avaliar a qualidade de vida, os participantes são obrigados a preencher o questionário por um período de tempo.

Uma vez que a QoL reflete a condição geral de um assunto, incluindo o estado da micção, a avaliação da QOL pode ser usada como complemento e confirmação da avaliação dos sintomas.

3. Avaliação urodinâmica

A urodinâmica é um teste de função fisiológica urinária inferior. O exame hidrodinâmico com a avaliação de medicamentos OAB está altamente relacionado ao conteúdo da medida do fluxo de urina, determinação da urina residual, pressão da bexiga, etc. As vantagens do exame urodinâmico acima É isso que o efeito placebo é pequeno em comparação com os sintomas e a QV e as mudanças são observadas em um curto período de tempo. A desvantagem é que a correlação com os sintomas ea QV é incerta e em parte devido a exame invasivo. Portanto, Os testes cinéticos podem ser utilizados em farmacologia clínica.

(1) volume residual de urina e determinação da taxa de fluxo de urina

Alguns dos efeitos farmacológicos das terapias de OAB são a inibição da contração do detrusor, e o volume residual de urina e a alteração na taxa de fluxo urinário podem ser calculados a partir da medida residual do volume de urina e da medição da taxa de fluxo urinário e, portanto, estima-se que tais drogas Reações adversas (Retenção urinária, etc.) O uso recomendado do exame de urina residual por ultra-sonografia transabdominal.

(2) medição da pressão da bexiga

O objetivo principal da medida da pressão da bexiga para OAB é observar a hiperatividade do detrusor. Os indicadores de preservação incluem a freqüência e amplitude da contração involuntária do músculo detrusor, a adesão da bexiga, a capacidade inicial da bexiga urinária, a capacidade máxima da bexiga urinária, etc. Entre eles, A capacidade máxima da bexiga urinária é sensível às alterações na bexiga. Se os indicadores acima após o tratamento mudarem, pode-se especular que os efeitos farmacológicos das drogas.

A fim de assegurar a objetividade e a unidade de interpretação dos resultados do teste de pressão da bexiga, é melhor fazer um julgamento central pelo laboratório central ou por uma agência equivalente.

4. Questões que precisam de atenção

(1) Os comportamentos relacionados à micção não podem ser avaliados por observações a curto prazo (por exemplo, várias horas), dependendo de fatores como a dieta do sujeito, atividades sociais, ambiente relacionado à micção (por exemplo, se há um banheiro próximo) e, portanto, A avaliação.

(2) O valor dos indicadores relevantes deve ser o valor médio dentro de um determinado período de tempo (como a média de um dia, uma semana, etc.) Antes e depois da relação, a taxa de mudança (antes e depois da diferença / antes do valor) e outros métodos de cálculo, a análise deve basear-se em indicadores das características da análise estatística correspondente.

(3) o tempo de medicação deve basear-se nas características da decisão do medicamento.

(4) Devido às diferenças de gênero no trato urinário inferior, recomenda-se que o gênero seja usado como fator de estratificação em design e análise.

(5) O efeito terapêutico do fármaco na OAB é determinado pela alteração dos sintomas e a avaliação dos sintomas é avaliada subjetivamente pelos sujeitos e o efeito placebo é mais óbvio. Portanto, no ensaio clínico confirmatório, a eficácia do fármaco deve ser avaliada Com placebo ou Padrão Ensaio controlado em dupla ocultação. Além disso, é melhor incluir estudos controlados por placebo em estudos exploratórios.

(6) Cumprir os Princípios Orientadores da Bioestatística na Triagem Clínica de Drogas, selecionar FAS e PPS, e comparar a concordância entre os dois.

Antes de realizar ensaios clínicos, compreensão completa dos dados farmacogeográficos (incluindo estrutura, técnicas de preparação, estabilidade e controle de qualidade, etc.) e dados não clínicos (incluindo mecanismo de ação, farmacologia e toxicologia, medicina animal Farmacocinética, farmacodinâmica, etc.), familiarizado com as características de sua farmacologia, características farmacológicas, possíveis órgãos-alvo de toxicidade e outras informações, e no projeto, implementação e análise de ensaios clínicos dos resultados a serem levados em consideração.

Antes de realizar ensaios clínicos, os candidatos devem trabalhar em estreita colaboração para formular planos e planos de ensaios clínicos detalhados e fazer revisões oportunas com base na avaliação dos resultados da pesquisa em fase.

Para garantir resultados de ensaios clínicos científicos e confiáveis, padronize o procedimento, proteja os direitos e interesses dos sujeitos e assegure sua segurança, o "Código de Prática para o Controle de Qualidade de Ensaios Clínicos Farmacêuticos" deve ser implementado estritamente durante os ensaios clínicos.

Durante os ensaios clínicos também deve se referir às diretrizes clínicas relevantes.

(A) pesquisa de farmacologia clínica

Os estágios iniciais da pesquisa de farmacologia clínica, incluindo os primeiros ensaios em humanos, geralmente são baseados em um número relativamente limitado de adultos Saudável Voluntários ou pacientes como objeto, com foco nos sujeitos para confirmar a segurança e tolerabilidade, e devem realizar estudos farmacocinéticos, estudos de dieta, etc., se as condições permitirem, devem ser realizadas com as propriedades farmacodinâmicas do ingrediente ativo Em relação ao estudo inicial, é melhor adicionar grupo de medicação placebo.

Além de adultos saudáveis, os idosos normais também podem ser estudados como indivíduos, se necessário, ou em pacientes com disfunção hepática, insuficiência renal, etc., com base nas características farmacocinéticas dos medicamentos de teste. Além disso, A previsão de interações medicamentosas pode exigir o uso de medicamentos especificados em terapias combinadas, que podem ser consultadas nos Princípios Orientadores para Farmacocinética em Pacientes com Deterioração Hepática, Guia Técnico para Farmacocinética em Pacientes com Deterioração Renal Princípios "e" Princípios orientadores para o estudo das interações medicamentosas ".

Uso e dosagem

Estudos clínicos envolvendo dose única e múltipla são necessários e múltiplos ensaios de dosagem são geralmente realizados após a segurança e tolerabilidade terem sido confirmados por um único estudo de dosagem.

A primeira dose de um teste de dose única é geralmente baseada na dose inicial máxima, conforme estimado a partir dos ensaios não clínicos de duas ou mais espécies de animais. Em seguida, a dose é aumentada gradualmente enquanto confirma segurança e tolerabilidade até Conheça ou exceda a dose clínica máxima estimada.

A dose para múltiplos ensaios de dosagem deve basear-se nos resultados de um único teste de dosagem e na dosagem clínica prevista, e deve, em princípio, ser administrado várias vezes até se especular que a concentração plasmática do sujeito atingirá o estado estacionário.

2. Indicadores de observação e de inspecção

(1) Para avaliar a segurança dos medicamentos, os seguintes indicadores de observação e inspeção devem ser implementados.

● sintomas subjetivos

● observação objetiva (peso, pressão sanguínea, pulso, temperatura corporal, ECG, visão, fundo, etc.)

● Testes laboratoriais clínicos gerais (hematologia, bioquímica sanguínea, testes de urina, etc.)

● Outros itens de avaliação e inspeção necessários para avaliar a segurança de vários tipos de testes

(2) Farmacocinética

(3) Se necessário, devem ser realizados testes urodinâmicos não invasivos (determinação da taxa de fluxo de urina, teste de urina residual, etc.).

3. Avaliação clínica

(1) avaliação de segurança

Os eventos adversos referem-se a todos os eventos médicos adversos que ocorrem após os indivíduos do ensaio clínico receberem um medicamento de teste e podem apresentar sinais ou sintomas de doença ou anormalidades laboratoriais, mas não podem concluir que haja uma relação causal clara com o medicamento de teste. Deve ser seu conteúdo, extensão, tempo de ocorrência / tempo de mitigação, a situação de medicação de teste de drogas, seja para tomar medidas, após um registro no relatório do caso e determinar a relação causal com o medicamento de teste, não será descartado com o medicamento de teste O evento adverso causal foi considerado como "ADR".

Em caso de eventos adversos sérios e inesperados, os médicos responsáveis ​​pelo julgamento clínico devem tomar imediatamente o tratamento mais apropriado, de acordo com os requisitos da "Boa Prática Clínica de Drogas", informar as partes envolvidas em ensaios clínicos de drogas. Se ocorrerem eventos adversos, A critério do médico responsável pelo ensaio clínico, interrompa / continue o uso da medicação de teste para esse assunto e registre os detalhes do evento adverso (sintomas, tempo, extensão, tratamento, duração, curso, resultado) Da relação causal. A conservação de eventos adversos graves ou reações adversas, em princípio, deve continuar até que os sintomas ou alterações anormais no exame clínico diminuam. Se houver problemas de segurança, deve estudar se ele pode passar no teste de teste de toxicidade do medicamento ou teste farmacodinâmico Previsão.

(2) Farmacocinética e outra avaliação

Os dados do teste farmacocinético foram obtidos para avaliar as características de absorção, distribuição, metabolismo e excreção do medicamento de teste.

De acordo com as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas do medicamento de teste, calcule o uso e a dosagem adequados, insira o ensaio clínico exploratório.

4. O uso do exame urodinâmico de farmacologia clínica

Os estudos clínicos de farmacologia são geralmente realizados na fase inicial de ensaios clínicos, mas também em outras fases, de acordo com as necessidades de desenvolvimento de fármacos.

Se necessário, um pequeno número de pacientes com OAB pode ser orientado para explorar os efeitos farmacológicos do medicamento de teste por exame urodinâmico para calcular a dosagem segura e eficaz. Apenas em experimentos separados, alguns pacientes em outros testes também podem ser testes combinados.

(1) objeto de teste

Pacientes com OAB (exceto para pacientes com complicações maiores e aqueles que são difíceis de avaliar para a eficácia).

(2) método de teste

Teste o medicamento Antes e durante o tratamento, após o término do medicamento (ou suspensão) para implementar o exame urodinâmico. O exame urodinâmico deve basear-se nas características das decisões de drogas de teste.

(3) Avaliação clínica

Durante todo o teste, é melhor que o mesmo examinador use a mesma instrumentação para examinar o assunto.

Através da determinação da pressão da bexiga, contração involuntária do desaparecimento ou redução de pressão, aumenta a capacidade máxima de bexiga como objetivo, para confirmar a eficácia do medicamento de teste, calcular a dosagem clínica efetiva.

Ao mesmo tempo, realizar avaliação de segurança. Além disso, a determinação da taxa de fluxo de urina ou o teste de urina residual podem encontrar efeitos farmacológicos muito fortes causados ​​por retenção urinária e outras reações adversas, e utilizados para ajustar a dosagem.

(B) ensaios clínicos exploratórios

Estudos clínicos exploratórios, pacientes com OAB para pesquisa exploratória, prova de conceito e assim por diante, para calcular a dosagem segura e eficaz, uma relação de eficácia clínica e resposta a resposta adversa clara e, em seguida, determinar o melhor uso e adaptação de ensaios clínicos confirmatórios Grupo de testemunhas.

Objeto de teste

Pacientes com OAB.

Dada a disponibilidade limitada de informações sobre a disponibilidade e a segurança dos medicamentos disponíveis nesta fase, os pacientes com complicações maiores devem ser excluídos e os pacientes que são difíceis de avaliar para a eficácia devem ser excluídos.

2 métodos de teste

Aleatoriamente dividido em grupos de diferentes doses para ensaios comparativos entre grupos, é aconselhável realizar ensaios em dupla ocultação em pelo menos 3 grupos de dose com placebo e, se necessário, aumentar o controle positivo.

Teste o período de uso de drogas, a quantidade de uso é determinada pela natureza do método de avaliação e medicamento de teste, deve ser estabelecido cientificamente e racionalmente de acordo com as características dos diferentes medicamentos de teste. A duração recomendada do ensaio clínico exploratório deve ser suficientemente longa para cobrir o alcance Tempo máximo de efeito: para novos compostos, a duração do estudo habitual é de 12 semanas. Pode ser utilizada uma curta duração do estudo se houver informações adequadas no tempo necessário para a máxima eficácia da mesma classe de medicamento.

Testes laboratoriais clínicos gerais (exame hematológico, exame bioquímico no sangue, teste de urina, etc.) devem ser realizados antes, durante e após o término da medicação de teste e, se necessário, de acordo com as características da medicação de teste ECG Se o medicamento de teste durante a implementação do exame de eletrocardiograma deve ser considerado, ao mesmo tempo, as características do medicamento de teste e a carga sobre o assunto para estabelecer o intervalo ideal. Além disso, dependendo das características do medicamento de teste e às vezes precisa de algum tempo após o término da medicação Continue a observar dentro.

3. Avaliação clínica

(1) Avaliação de validade

Determine os principais indicadores de avaliação (freqüência de urina, freqüência de incontinência urinária, urgência urinária, etc.) e observe os indicadores de avaliação secundária.

(2) avaliação de segurança

Resultados de pesquisa de farmacologia clínica de referência e siga as diretrizes relevantes.

(3) outra avaliação

Se necessário, devem ser colhidas amostras de sangue de ponto esparso, medições das concentrações de fármacos e farmacocinética da população ou estudos farmacocinéticos / farmacodinâmicos da população realizados.

(C) ensaios clínicos confirmatórios

Ensaios clínicos confirmatórios usando a dose recomendada estabelecida no ensaio clínico completo, em comparação com o controle, para confirmar a eficácia e segurança do medicamento de teste OAB.

Objeto de teste

Pacientes com OAB.

É melhor evitar a seleção de pacientes com complicações maiores, com base nas características da medicação de teste a serem julgadas, a avaliação do medicamento pode ter um impacto significativo na avaliação dos sintomas causados ​​por pacientes com OAB também deve ser excluída.

Recomenda-se que você considere registrar um certo número de pacientes idosos para avaliar a eficácia e a segurança dessa população. Preste atenção ao efeito da idade tanto na validade quanto na segurança.

2 métodos de teste

Além disso, se a fase anterior do teste para a verificação da dose recomendada não for suficiente, você também pode definir vários grupos de dose para testar a dose recomendada ao mesmo tempo, deve ser ajustado de acordo com as características do medicamento de teste melhor A duração do estudo (para uma avaliação razoável da eficácia da medicação do estudo, a duração esperada do estudo é de pelo menos 12 semanas). O tamanho da amostra deve ser determinado para atender aos requisitos estatísticos.

3. Avaliação clínica

(1) Avaliação de validade

O mesmo que o ensaio clínico exploratório.

(2) avaliação de segurança

Resultados de pesquisa de farmacologia clínica de referência e siga as diretrizes relevantes.

Como a OAB é uma doença crônica, ela precisa cobrir pelo menos 12 meses de dados de segurança e estabelecer a segurança a longo prazo de novas intervenções terapêuticas, que geralmente devem incluir grandes tamanhos de amostra, dados representativos da população de pacientes, conforme exigido pelas diretrizes ICH E1 Estes dados devem atender às diretrizes para os requisitos de exposição da população. De acordo com características farmacocinéticas específicas, também deve haver interações medicamentosas potencialmente clinicamente significantes.

Suportes de teste de medicação a longo prazo e ensaios clínicos confirmatórios dos mesmos pacientes com OAB, mas também podem ser diretamente para os ensaios de ensaios clínicos confirmatórios no teste de medicação de longo prazo.

Para a avaliação de segurança, um número suficiente de indivíduos com mais de 65 anos deve ser incluído nos ensaios clínicos.

É aconselhável comunicar com as autoridades competentes no momento da apresentação dos dados de segurança a longo prazo da medicação.

(3) outra avaliação

O mesmo que o ensaio clínico exploratório.

(D) pesquisa após a listagem

Consulte Pesquisa Pós-Mercado com referência aos Princípios Orientadores para Considerações Gerais em Ensaios Clínicos de Medicamentos.

(E) crianças com testes clínicos de bexiga hiperativa

avaliação crianças OAB paciente faria normalmente detrusor sobreactividade da pressão da bexiga. Portanto, as crianças e os adultos OAB OAB diferente. No que se segue, uma breve descrição dos ensaios clínicos exploratórios e os ensaios clínicos de confirmação para o tratamento de secção droga OAB crianças Conteúdo. Estudo farmacocinético da referência de medicamentos OAB infantil "Estudo farmacocinético populacional pediátrico de diretrizes técnicas".

Etiologia e diagnóstico

Muitas crianças OAB etiologia desconhecida, conhecido como OAB idiopática. Parte neuropatológico há uma mudança (a hipoplasia do tubo neural mais comum), e hiperatividade neurogênica do detrusor (neurogênica hiperatividade do detrusor, NDO) relacionados. NDO mais graves consequências potenciais, e o impacto do tracto urinário: refluxo vesico-ureteral, hidronefrose, pielonefrite recorrente e danos renais não é potencial sintomas urinários baixos tão comuns do trato (sintomas de urgência).

O nível normal de desenvolvimento do controle da bexiga em crianças varia de pessoa para pessoa e não pode ser diagnosticado como OAB idiopática até a idade de 5 anos. O tratamento de primeira linha da OAB idiopática em crianças é terapia comportamental que inclui o fornecimento de informações e conselhos comportamentais Quando os sintomas não podem ser controlados, os medicamentos podem ser considerados.

O diagnóstico de OAB idiopática em crianças baseia-se principalmente em sintomas e é obtido através de coleta de histórico médico, exames físicos e diário de bexiga urinária.

2. Escolha do assunto

OAB idiopático e NDO devem ser estudados separadamente em ensaios separados.

OAB ensaios clínicos exploratórios e confirmatórios pediátricos não requerem um estudo urodinâmico. Pacientes com OAB idiopática com idade superior a 5 anos, além dessa idade, podem não ser diagnosticados. Embora a urgência urinária seja geralmente uma OAB idiopática O sintoma mais proeminente em crianças pequenas (<11岁) 的临床试验中, 因为无法明确表述不同的膀胱感觉 (例如: 尿急, 充盈) , 尿失禁, 尿频可能是观察到的症状.

A distribuição dos indivíduos nos subgrupos idade e / ou peso deve ser garantida.

3. Objetivos da pesquisa e indicadores de eficácia clínica

O principal objetivo do desenvolvimento de novos medicamentos para a OAB idiopática em crianças deve ser melhorado durante o tratamento e / ou ser curado após o tratamento ser concluído. Os resultados relatados dos indivíduos devem ser o desfecho primário e devem ser registrados através de diários (episódios de pollakiúria e incontinência urinária ), Deve completar o registro de 3-7 dias.

Em ensaios clínicos clínicos exploratórios idiopáticos de OAB - ensaios clínicos confirmatórios, incluindo os seguintes indicadores de eficácia:

● saída média de urina única (indicadores de eficácia principais recomendados)

● saída máxima de urina única

● Média de dias de incontinência / 24 horas

● Frequência média de incontinência urinária noturna / 24 horas

● dias secos (incontinência) / 7 dias

● média de micção durante o dia / 24 horas

● O número médio de urgência urinária / 24 horas

● saída de urina residual

Avaliação dos indicadores acima em relação às mudanças de linha de base.

Além disso, o estudo deve incluir um questionário de qualidade de vida validado como um indicador de eficácia secundário.

4. Projeto de pesquisa

Em crianças com ensaios clínicos de OAB idiopáticos, recomenda-se o uso de controle de placebo.

5. Estudos de seleção e efetividade da dose

Um estudo dose-exploratório é muitas vezes exigido na população infantil. Se você estabeleceu uma série de doses para adultos, você pode usar um nível de exposição semelhante em adultos como ponto de partida razoável. A escolha da dose (intervalo) pode ser feita em crianças mais velhas / Os dados farmacocinéticos e farmacodinâmicos do adulto obtidos, combinados com a maturidade física e corporal conhecida do modelo com base no valor preditivo do modelo também podem ser usados ​​para otimizar outros métodos, como o ponto de tempo de amostragem ou O número de indivíduos em estratos diferentes Devido à amostragem freqüente em indivíduos infantis, éticamente inviável e, por razões práticas, a modelagem farmacocinética populacional é o método preferido de análise de dados. Para estabelecer O regime de dose final em crianças, que requer estudos clínicos dose-exploratórios, deve durar o suficiente para cobrir o tempo de efeito máximo, com uma duração de pelo menos seis semanas.

A fim de avaliar racionalmente a eficácia da medicação do estudo em crianças, espera-se que a duração dos ensaios clínicos confirmatórios para OAB idiopática seja de 3 meses e espera-se que, quando o efeito completo do tratamento for claro e no final do período de estudo de 3 meses, A avaliação do ponto final principal.

6. Segurança

Como a terapia com OAB pode durar muito tempo, o acompanhamento das crianças deve ser continuado durante 12 meses para demonstrar a segurança do medicamento a longo prazo e estudos prolongados após o estudo aberto por motivos razoáveis ​​após os primeiros 3 meses de estudo A avaliação da segurança de novos medicamentos OAB para crianças depende do perfil de segurança em adultos, com especial atenção aos efeitos sobre retenção urinária e crescimento e desenvolvimento.

1. urgência: refere-se a uma súbita, intensa e difícil adiar o desejo de urinar;

2. Incontinência de urgência: refere-se a incontinência urinária acompanhada de urgência urinária ou incontinência urinária;

3. Freqüência urinária: a freqüência de sentimentos subjetivos de pacientes que urinam com freqüência, os critérios diagnósticos para urinar durante 8 vezes e acima;

4. Nocturia: à noite (depois de ir para a cama até o tempo de despertar) devido à freqüência urinária de urina 1 vezes e acima, a razão pode ser a poliúria noturna, distúrbios do sono ou OAB.

1. Guia hiperativo de diagnóstico e tratamento da bexiga (edição de 2014)

2.EMA.Guencia na investigação clínica de medicamentos para o tratamento da incontinência urinária.1 Janeiro de 2014.

3.MHLW. Atividade do tratamento da bexiga da avaliação clínica do método relacionado às disposições relevantes do artigo. Http: //www.mhlw.go.jp, 2006-06-28.

4. ICH1. A extensão da exposição da população para avaliar a segurança clínica para medicamentos destinados ao tratamento a longo prazo de condições que não ameaçam a vida.

5.CFDA. Ensaio clínico de especificação de gerenciamento de qualidade de drogas (revisado). Dezembro de 2016

6. CFDA. Diretrizes gerais para ensaios clínicos de drogas. Janeiro de 2017

7. CFDA. Diretrizes biométricas para ensaios clínicos de drogas. Junho de 2016

8. CFDA. Orientação técnica para farmacocinética em pacientes com comprometimento hepático. Maio de 2012

9. CFDA. Orientação técnica para farmacocinética em pacientes com insuficiência renal maio de 2012

10. CFDA. Diretrizes para o estudo das interações medicamentosas. Maio de 2012

11. CFDA. Diretrizes para estudos de farmacocinética em populações pediátricas. Julho de 2014